氮杂环卡宾有机催化合成农药活性手性分子
来源《世界农药》2023年第12期
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手性农药是绿色农药的重要组成部分。高效的单一构型手性农药应用不仅有效控制了低效或有害药物向自然界的投放，还节省了一半以上的原材料，已成为实现农业绿色发展的重要手段。手性农药的对映异构体在生物体内常表现出不同的效果，大多手性农药的生物活性主要来自其单一异构体。例如，吡氟氯禾灵(haloxyfop-methyl)的R异构体表现出较S异构体更高除草活性，甲霜灵(metalaxyl)的R异构体杀菌活性比S异构体高20~30倍(图1)。然而，目前很多手性农药仍以外消旋体形式使用。随着手性合成技术的发展，越来越多的高活性光学纯异构体手性农药得到高效制备，并作为新型商品农药应用。
氮杂环卡宾(N-heterocyclic carbene， NHC) 作为一类具备多种催化活化模式的有机小分子催化剂，能有效地实现羰基类(如醛、酯、酸酐、酰卤等)和亚胺类化合物的新型活化，完成C-C、C-S、C-N等化学键的高效构建，实现立体选择性合成。其参与催化的反应具备条件温和、易于操作和简单高效等优点。基于相关综述，本文重点总结了近一年来氮杂环卡宾催化不对称合成方法在手性农药合成中的应用，主要包含以下3个方面：⑴氮杂卡宾催化不对称合成抗细菌剂；⑵氮杂卡宾催化不对称合成抗真菌剂；⑶氮杂卡宾催化不对称合成抗病毒剂。
1 氮杂卡宾催化不对称合成抗细菌剂
许多有机分子和金属化合物已被广泛用于治疗各种植物的真菌和/或细菌感染。然而，随着病原菌抗性发展，已有药剂所能达到的防治效果越来越有限。因此，寻找新型高效药剂防治农作物细菌性病害迫在眉睫。
吗啉片段在许多商品农药和天然产物中广泛存在。多环结构吗啉化合物的高效合成引起了研究者广泛兴趣。Ji等报道了氮杂环卡宾对醛基的选择性氧化活化方法，用于多环芳香醛与靛红衍生物[12+2]环化反应，并合成了一系列具有潜在生物活性的多元螺环吲哚衍生物(图2)，优化条件下产率达79%，er值达91∶9、dr值>20∶1，且底物适用性广，放大效应良好，反应放大10倍时，产率仍高达86%，er值仍达91∶9。抗菌活性测试结果表明，部分化合物的生物活性优于杀菌剂叶枯唑(BT)和噻菌铜(TC)(表1)。
硫杂环广泛存在于医药、农药和天然产物中。构建硫杂环骨架化合物一直是医药和农药合成等领域的研究热点。NHC作为一种新型、高效有机小分子催化工具，为构建硫杂环类化合物提供了相关策略、方法。Wu等采用NHC作为催化剂，催化了溴代肉桂醛与另一底物2,2'-二硫代二苯甲醛的反应。在还原剂三苯基膦(PPh3)和水存在下，实现了二硫键的原位持续还原，成功抑制了相关副反应，促成硫酚以缓慢速度生成，并参与到催化反应中，最终得到目标分子，并通过底物扩展，共合成了35个手性苯并噻喃衍生物，产率良好、光学纯度高(图3)。其抗细菌生物活性测试初步结果表明，12个手性苯并噻喃衍生物离体抗柑橘溃疡活性优于噻菌酮，其中化合物6a和6b在100μg/mL抑制率高于80% (表2)。
呋喃并[2,3-b]吡咯骨架手性化合物在天然产物和药物中广泛存在，其高效不对称合成一直是研究热点。Fan等通过研究NHC催化剂和反应底物的氧化还原性能，建立了一种不对称烯二醛化学选择性控制反应。手性NHC催化下，不对称烯二醛分子通过2种Breslow中间体的氧化还原性质差异，实现了立体选择性高效氧化，合成得到一系列光学纯呋喃并[2,3-b]吡咯功能分子(图4)。抗菌活性测试结果表明，化合物9a、9b和9c在220μM/L对柑橘溃疡病菌抑制率分别为95.81%、97.42%和90.48%，优于噻菌酮和叶枯唑；衍生物10、11 和12也显示出良好抗菌活性(表3)。
2 氮杂卡宾催化不对称合成抗真菌剂
吡唑[3,4-b]吡啶酮类化合物杀虫和抗病毒活性卓越，并已广泛应用于医药和农药研发领域，发展高效立体选择合成吡唑[3,4-b]吡啶酮衍生物十分必要。通过NHC 能够实现独特的催化活化模式和多种反应类型，如通过NHC催化的LUMO活化途径，实现了α-溴代肉桂醛与不同双亲核体的不对称[3+3]、[3+2]或[3+4]环化反应。但未能成功实现吡唑[3,4-b]吡啶酮衍生物的立体选择合成。
Nie等基于NHC催化，实现了α-溴代肉桂醛与5-氨基吡唑衍生物的[3+3]环化，合成了手性吡唑并[3,4-b]吡啶酮功能性分子(图5)，产率和对映选择性分别达到99%和98%。初步抗真菌活性测试结果(表4、表5)表明，化合物(R)-15a和(R)-15b对辣椒疫霉病菌EC50分别为3.54、5.53μg/mL，优于嘧菌酯EC50(29.81 μg/mL)；化合物(R)-15c表现出较好抗辣椒炭疽菌活性，其EC50为5.23μg/mL，优于嘧菌酯EC50(25.58 μg/mL)。
3 氮杂卡宾催化不对称合成抗病毒剂
马铃薯Y病毒(PVY)是5种重要植物病毒之一，能对茄科植物造成严重损害，全球每年经济损失可高达数10亿美元。PVY还可以通过多种方式广泛传播，是全球农业生产中最难控制的植物病原体之一。烟草花叶病毒(TMV)是一种RNA病毒，寄主广泛，包括65个科、885多种植物，因此被称为植物癌症。TMV是一种全身性的植物病毒性病原体，目前尚无有效方法保护植物免遭TMV损害。随着病原菌抗性发展，常规方法很难找到防治PVY和TMV 病毒高效药剂。因此，开发PVY和TMV高效手性抗病毒剂非常重要和紧迫。
多功能脲唑衍生物对抗病原菌(真菌、细菌和病毒)生物活性良好。笔者团队基于NHC催化，实现了炔醛与脲唑的[3+2]环化，合成得到了一系列轴手性脲唑衍生物(图6)。其抗PVY生物活性系统测试结果(表6、表7)表明，化合物18a、18b和18c的R异构体抗PVY治疗活性优于其S异构体，优于宁南霉素。机制研究表明，其轴手性构型通过作用于外壳蛋白分子，增强防御酶活性。分子对接结果也表明，其R异构体与PVY 外壳蛋白氨基酸结合位点多于其S异构体。
核苷类似物在各种疾病治疗中发挥了关键作用。例如，利巴韦林是一种经典的广谱抗病毒药物，已被广泛用于临床治疗慢性丙型肝炎、流感、呼吸道合胞病毒和单纯疱疹病毒引起的感染。核苷分子的羟基基团是一种开发有效核苷前药的最成功策略，核苷分子包含多个羟基和其他亲核反应基团，为了实现特定羟基单元的功能化，通常需要进行保护和去保护。选择广谱抗病毒分子利巴韦林作为代表性核苷模型分子，在无保护操作下，通过NHC催化，实现了C5或C3羟基与芳醛选择性酰化(图7)，生物活性研究显示，酰化有利于利巴韦林抗烟草花叶病毒和抗马铃薯Y病毒(表8)。
4 总结与展望
高效的单一构型手性农药在实现农业绿色发展中扮演着重要角色，基于手性NHC催化剂，通过建立温和的催化体系，可以实现多种手性农药高效体的制备。基于NHC催化为代表的多种不对称催化合成方法的创新与发展，有望加速外消旋体农药被其高效单一构型体替代，从而实现农作物病害的绿色高效防控。